בשנת 1986, בשיתוף עם ניקולא קנסי (Nicola Canesi), הוא הקים את Lissoni Associati, חברה שעיסוקה מקיף אדריכלות, עיצוב פנים ועיצוב מוצר, ועשר שנים מאוחר יותר גם את חברת Graph. X, העוסקת במיתוג, בניית זהות ארגונית, עיצוב אתרים והפקות צילום. בשנת 2013, נוכח היקף גדל והולך של תכנוני פרויקטים אדריכליים ברחבי העולם, יסד ליסוני את Lissoni Architettura, שבסיסה במילאנו והיא האחראית על הפעילות הכלל עולמית בתחום זה, ובשנת 2015 את Lissoni Inc., בניו יורק, המקדמת ומנהלת ישירות את הפעילות האדריכלית ברחבי ארה"ב.
כקבוצה רב תחומית ובינלאומית המעסיקה 60 עובדים, פעילותה הרחבה והמגוונת מקיפה תכנון אדריכלי ועיצוב פנים של בתים פרטיים ומבני מגורים, תיאטראות ובתי חרושת, מסעדות ובתי מלון, יכטות וכלי שיט, חנויות ואולמות תצוגה; תכנון ועיצוב תערוכות ומבני תצוגה; ועיצוב פריטי ריהוט ותאורה.
עבודתו של ליסוני ידועה בתפיסת עיצוב מינימליסטית ובאסתטיקה 'טהורה', השמה דגש רב על איכויות חומרים, גימורים וביצוע, ועיצובים עליהם הוא חתום נכללים בקולקציות של חברות בינלאומיות מובילות, כקסינה, בופי, בקסטר, קרטל, פלוס, קפליני, דה פדובה, קנול ועוד רבות וטובות, שלחלקן אף עיצב את אולמות התצוגה (בופי, קסינה ועוד). חברת Graph. X הנמנית על הקבוצה זוקפת לזכותה עבודות מיתוג, פרסום, צילום, עיצוב גראפי, עיצוב קטלוגים ואריזות עבור חברות מובילות דוגמת אלה המוזכרות לעיל, והחל משנת 2007 היא גם האחראית על הניהול והתיאום החזותי של פסטיבל הסרטים הבינלאומי של ונציה. תשוקתו של ליסוני לאמנות וכישוריו הרב תחומיים אף הובילה את החברה לעצב את תערוכתו של צייר הרנסנס Bernardino Luini , שהוצגה ב-2014 בפלסיו ריאל במילאנו.
פעילותו הענפה של ליסוני בתכנון אדריכלי, ובכלל זה בתחום המלונאות, הניבה בשנים האחרונות 'רשימת' פרויקטים ארוכה החוצה יבשות ומדינות, וביניהם, רק על 'קצה המזלג': מלון גרנד הוטל בילייה בסן וינסנט ומלון פרק בילייה, קזינו ומרכז קונגרסים הסמוכים אליו; מלון קונסרבטוריום באמסטרדם, שהוקם במבנה בו שכן קודם קונסרבטוריום למוסיקה שהוסב למלון יוקרה; תכנון בית הכפר של אנזו פרארי, המשרדים ומבנה המועדון במתחם מסלולי מרוצי המכוניות בפיורינו, איטליה; מלון סטודיו M בסינגפור; מלון בלה ריבה, שהוקם בבית אחוזה היסטורי על גדות אגם גרדה; סוויטות נשיאותיות במלון פייר בניו יורק ובמלון טאז' מאהאל במומביי, הודו; מלון ממילא בירושלים; הרחבה ושימור היסטורי של התיאטרון הלאומי במילאנו; חנות דגל בת שמונה קומות של חברת בנטון באיסטנבול; מלון גן מיטצואי בטוקיו; חידוש מבנים ושיפוץ חללי הפנים במלונות מונקו וגרנד הוטל בוונציה; משרדי מטה ההנהלה של החברות מטאוגרסי, גלאס איטליה וליוינג דיבאני בקרבת מילאנו, וכן עיצובי יכטות, שביצע בשיתוף עם חברות המתמחות בכך- היכטה 'טריבו' שעיצב עם Mondo Marine shipyard, והיכטה 'גוסט' שעיצב בשיתוף פעולה עם Brenta Yacht design studio.
בין הפרויקטים שהסתיימו לאחרונה, ניתן לציין את עיצוב אולמות התצוגה של החברות דה פדובה ופנטיני במילאנו, של חברת קרקול בססואלו ושל חברת למה בלונדון, ואת עיצוב מסעדתו של השף פיליפו לה מנטיה במילאנו. בין פרויקטים המצויים בתהליך ניתן לציין תכנון מתחם נופש בעג'מאן שבאיחוד האמירויות; את חידוש המלון ההיסטורי מצודת דויד בירושלים; תכנון מלון ומבני מגורים בשנחאי; פיתוח רשת מלונות עסקים בסיאול וברחבי דרום קוריאה עבור קבוצת סמסונג; הסבת מבני בית חולים למתחם וילות יוקרתי מול הים עבור רשת ריץ קרלטון במיאמי; ארה"ב; מלון חדש בעיר באדן באדן, בגרמניה; מלון בוטיק לחופי אגם אורטה באיטליה; פיתוח פרויקט רב שימושים הכולל מרחבי מסחר, מלון ו-60 דירות יוקרה במרכז מוסקבה; ועיצוב פנים של "טאון האוס" בצ'לסי, ניו יורק.
פועלו העשיר של ליסוני בזירת העיצוב לגווניה זכה להכרה ולהוקרה בינלאומית רבה, כשבין היתר הוא צורף ל'היכל התהילה של עיצוב הפנים' בניו יורק, נבחר כחבר כבוד במועצה הבינלאומית של Altagamma (התאגדות חברות בתחומי עיצוב שונים שפעילותה מתפרשת ברחבי העולם), ורשימת הפרסים הבינלאומיים בהם זכה ארוכה ביותר: בין אלה ניתן לציין זכיות בפרסי Red dot, Compasso d'oro, , בחירות חוזרות כמעצב השנה מטעם מגזינים נחשבים וגופים מובילים בתחום ברחבי העולם, ופרסי תכנון רבים שהכתירו עיצובים/בתי מלון בתכנונו כטובים ביותר בתחומם. בנוסף, עשייתו הרבה והפורייה של ליסוני אף תועדה בספרים שראו אור במהלך השנים: Piero Lissoni, בהוצאת DAAB, ראה אור בשנת 2007, Piero Lissoni Recent Architecture, בהוצאת Hatje Cntz, יצא לאור בשנת 2011, והספר I maestri del design Piero Lissoni, בהוצאת Sole 24Ore, שראה אור בשנת 2012.